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研究报告食欲素一个靶点解决失眠和嗜睡问题


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01左中括号简述左中括号

食欲素(Orexins)可分为食欲素A(OXA,也可称下丘脑分泌素-1)和食欲素B(OXB,也可称下丘脑分泌素-2)两种神经肽。OXA和OXB由同一个前食欲素在下丘脑外侧和后丘脑的神经元内切割形成,并分布整个大脑。食欲素与其受体结合后,可促促进食欲,使机体从睡眠到清醒,调节奖赏机制和情绪等生理过程。

02左中括号受体左中括号

食欲素受体有两种,分别为食欲素1型受体(OX1R)和食欲素2型受体(OX2R)。这两种受体与食欲素的亲和力有所不同。OXA与两种受体的亲和力相当,而OXB优先结合OX2R。两种受体共表达在外侧下丘脑(LH)、内侧前额叶皮层(mPFC)、海马体(Hip)、杏仁核中央核(CeA)、终纹床核(BNST)、背侧裂缝(DR)、腹侧被盖区(VTA)、外嗅被盖核(LDT)/花梗脑桥核(PPT)和孤道核(NTS)。而腔尺位点(LC)和扣带皮层中仅表达OX1R。结节浑天仪核(TMN)、下丘脑室旁核(PVN)和伏隔核(NAc)中仅表达OX2R。

食欲素受体分布与食欲素通路机理图[1]。

03左中括号食欲素通路与觉醒—睡眠机制左中括号

激活OX1R和OX2R可引起小鼠的觉醒。但是激动OX2R的效果优于激动OX1R。选择性OX2R激动剂单药就足以使大鼠觉醒和抑制非快动眼睡眠期(NREM)和快动眼睡眠期(REM)。而选择性OX1R激动剂只抑制REM[2]。

人类的睡眠周期由NREM和REM交替组成。一次NREM和REM称作一个睡眠周期,每个周期为90~min。夜晚睡眠通常由4~5个睡眠周期组成。NREM包含3个阶段:(1)第一阶段:肌肉活动和心率减慢,脑电波频率降低,通常持续约10min。(2)第二阶段:无眼球运动和肌肉活动,心率减慢,脑电波进一步减慢,但有间歇性高峰,称为“睡眠锭”。(3)第三阶段:深度睡眠的阶段,无眼球运动,呼吸频率和心率处于最低水平。此间有组织和肌肉的生长修复发生。REM发生在每个睡眠周期末尾,无眼球运动,肌肉张力被抑制,脑波频率高,呼吸不规律,常做梦,做梦对巩固记忆至关重要。REM持续时间随着年龄增加而减少。睡眠周期的4个阶段(


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