年11月哥本哈根大学细胞和分子医学系健康老龄化研究中心ZhiquanLi,LeneJuelRasmussen两位学者于AgeingResearchReview发表综述文章，文章中主要阐述了TIP60调控基因表达、DNA修复、自噬和神经元健康；APP胞内结构域与FE65结合核TIP60形成AFT复合体，以及TIP60作为阿尔茨海默病的治疗靶点的潜力。
乙酰化和甲基化是DNA、RNA、核小体组蛋白和非组蛋白染色体的最常见的表观遗传修饰。重要的是，表观遗传标记可以改变靶基因或基因区域的结构和功能核酸序列本身的改变。表观遗传修饰在本质上是可逆的，这一事实鼓励人们努力开发表观遗传机制和工具，以获得治疗效益。表观遗传学对模型生物和人类的衰老过程(组织衰老和复制衰老)和寿命决定有重要影响。转录和转录后水平上的表观遗传学改变与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和帕金森病(PD)。例如，在凋亡细胞中CBP/p的组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性下降，在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)转基因小鼠模型中组蛋白乙酰化水平似乎下降。在有丝分裂后神经元中，表观遗传机制似乎在调节基因表达和自噬方面发挥作用，尤其是在应对环境挑战时。
图3：淀粉样前体蛋白(APP)加工和AICD/FE65/TIP60(AFT)复合物
组蛋白乙酰转移酶(HATs)乙酰化组蛋白和非组蛋白染色体蛋白中的赖氨酸残基，而组蛋白去乙酰化酶(HDACs)则从靶蛋白中去除乙酰基。因此，HAT和HDAC活性之间的平衡至关重要，而HAT或HDAC的绝对水平在受组蛋白乙酰化调控的功能结果中不那么重要。TIP60最初被鉴定为一种与HIV-1Tat或KAT5相互作用的60kDa蛋白。TIP60在进化上保守，从酵母到人类，在普通模式生物中只有一个同源基因，斑马鱼除外，它有两个TIP60同源基因。MYST家族的典型成员包括MOZ、Ybf2(Sas3)、Sas2和Tip60。该蛋白家族的主要特征是一个色域和一个包含锌指和核心帽结构域的MYST催化结构域。TIP60的靶底物包括组蛋白H2A、H3、H4和许多非组蛋白，如p53、ATM。TIP60调节细胞存活/应激反应途径，包括DNA修复、细胞周期进程和凋亡。TIP60活性或功能降低与基因组不稳定性和易感性增加有关因此，TIP60被认为是一种基因组维持的肿瘤抑制因子。
散发性阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆最常见的原因，是老年人主要的进行性神经退行性疾病。家族性AD是紧密联系在三个人类基因突变:(β淀粉样蛋白前体蛋白),PSEN1(presenilin1),和PSEN2(presenilin2)。
淀粉样前体蛋白(APP)是一种膜蛋白，可以被两种不同的机制/途径处理(图3A)。在第一个非淀粉样蛋白原途径中，APP被α和γ分泌酶先后切割，产生sAPPα，p3和称为APP胞内结构域(AICD)的片段。在第二个淀粉样变途径中，APP被β和γ分泌酶加工，产生βsAPP，β淀粉样蛋白(Aβ)和AICD。AICD调控p53和其他DDR蛋白的表达、凋亡、细胞骨架动力学和线粒体生物能学和microrna亚群(如miR-)的表达。AICD除了直接转录靶标外，还与其他转录因子相互作用，如FOXO，作为转录共激活因子。AICD还能刺激组蛋白H3和H4的乙酰化。有趣的是，AICD可以与核接头蛋白FE65和TIP60结合，形成一个名为AFT的三元转录激活因子复合体(AICD-FE65-TIP60)(图3B)。异常的AFT复合体形成和募集可能通过神经元靶基因的错误调控导致AD的发病。因此，有研究认为γ分泌酶活性高可通过联合产生β和具有生物活性的AICD促进AD。有趣的是，AFT还诱导其成分APP、FE65和TIP60的转录，从而形成一个正反馈回路。同样，AICD正调控GSK3B的表达。此外，AFT可以抑制STMN1的转录，从而导致微管动力学失调，从而可能加重AD发病机制。与此一致的是，STMN1在唐氏综合症或AD成年患者的大脑中下调。AFT复合物还与Hirano小体相互作用，Hirano小体是主要存在于中枢神经系统的细胞内肌动蛋白和肌动蛋白相关蛋白聚集物，与衰老和AD相关。Hirano小体与AICD和FE65共定位，并与转录降低和凋亡相关。
此外，有研究表明，FE65和TIP60参与tau不依赖(APP/c31)和tau依赖(APP/c/phptau)的细胞死亡，Hirano小体可能减缓神经疾病的进展。此外，APP与FE65相互作用，直接促进DNA修复。与染色质相关的FE65也招募NuA4复合物到DNA断裂中进行TIP60依赖的组蛋白H4乙酰化。独立于AFT,FE65可能在细胞骨架、细胞运动和神经元生长中发挥期刊前验证7的作用。此外，APP可能作为细胞表面受体，β42可能作为转录调节因子。
Notch受体信号通路高度保守，在发育过程中起关键作用，并与多种癌症有关和AD。除了APP加工外，γ-分泌酶复合体还催化Notch的膜内裂解，释放Notch细胞内结构域(NICD)。Notch信号和NH2末端与TIP60的锌指结构域和乙酰辅酶a结合位点相互作用的NICD受到这种相互作用的负调控。在果蝇中，TIP60复合物也需要促进Notch激活因子复合物组装和靶基因转录。此外，AICD通过诱导NICD降解负向调节Notch信号通路。因此，FE65下调Notch信号。反过来，Notch还可以抑制转录激活因子AFT
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