运动相关蛋白irisin改善阿尔兹海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，突触可塑性和记忆损害为其突出特点。AD的发病机制尚不明确，目前有多种相关学说，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白（Aβ）级联假说。流行病学已发现，锻炼身体有助于降低AD的风险，并且延缓AD的进展，但是背后的机理仍知之甚少。

美国哥伦比亚大学Taub阿尔兹海默症和大脑老化研究所的OttavioArancio教授团队发表在NatureMedicine上的“Exercise-linkedFNDC5irisinrescuessynapticplasticityandmemorydefectsinADmodels”，揭示了鸢尾素（irisin）是连接运动和AD之间的桥梁[1]，为运动对AD的积极影响提供了一种新的机制解释。

鸢尾素是一种于首次报道、运动诱导产生的肌细胞因子，由其跨膜前体蛋白FNDC5被切割后释放到外周血中，具有促进脂肪代谢和心血管功能[2]，在开发新的干预肥胖、糖尿病和其他代谢性疾病的候选药物方面具备极大的潜力。年，Spiegelman教授在发现运动和重要的代谢介质PGC-1a和FNDC5与海马中神经营养因子（BDNF）具有联系[3]，而BDNF对于突触可塑性、海马功能和学习都是必不可少的。这提示鸢尾素可能在大脑中发挥作用。

AD患者及动物模型中FNDC5/irisin降低

首先，作者发现晚期AD患者海马中的鸢尾素与认知正常、早期AD相比显著减少（图d-e）。在脑脊液中，与非痴呆对照组比较，AD和路易小体痴呆患者脑脊液中的鸢尾素下降(图f)。但是血浆中鸢尾素没有明显差异（图e）。

而后，作者在AβOs（可溶性Aβ多聚体）诱导的AD模型（图d）和APP/PS1ΔE9这一AD转基因小鼠（图e-f）海马中均发现鸢尾素的下降。

敲低脑FNDC5/irisin损害小鼠的突触可塑性和记忆

作者用了两种shRNA有效敲低FNDC5表达。在长时程增强（Long-termPotentiation，以下简称LTP）实验中（图c-d），我们可以看到在初始给予高频刺激时，就看到敲低组1的兴奋性突触后电位增幅不如对照组，并且随着记录时间的变长，敲低组1的兴奋性突触后电位衰竭也比对照组快，这说明FNDC5表达降低导致小鼠LTP能力下降，也就是突触可塑性受损。在新物体识别实验（NovelObjectRecognition，以下简称NOR）中（图e），两种方法敲低FNDC5的小鼠对新旧事物的探索时间相近，与对照组的探索时间差异形成了对比，说明敲低FNDC5会导致NOR记忆损害，但是图fg显示敲低FNDC5对小鼠在关联条件恐惧（ContextualFearConditioning，以下简称CFC）实验（图f）和放射臂水迷宫(RadialArmWaterMaze，以下简称RAWM)实验（图g）的表现没有影响。

上调大脑FNDC5/irisin水平回补AD小鼠模型的突触可塑性和记忆缺陷

为了进一步研究和证实鸢尾素是否能挽救AβOs对记忆的直接影响，作者使用腺病毒载体使两组小鼠过表达FNDC5，另外两组形成对照。图c的NOR结果显示，过表达的FNDC5挽救了AβOs所致的NOR记忆受损。在d图CFC实验中，AβOs诱导的CFC记忆受损也被过表达的FNDC5挽救了。

接着作者在APP/PS1ΔE9小鼠上重复了上述实验。图i显示FNDC5的过表达挽救了LTP受损。在水迷宫实验（图k）中，过表达FNDC5的AD小鼠（粉色）出现错误数明显低于对照组AD小鼠（红色）。图l是CFC实验的结果。综上，FNDC5的过表达挽救了RAWM（图4k）和CFC（图4l）中APP/PS1ΔE9小鼠的记忆障碍。这个和C57小鼠中的发现是一致的。

既然FNDC5/鸢尾素能挽救AD模型的突触可塑性损害和记忆受损，那么它是怎么发挥作用的呢？

重组鸢尾素的体外神经保护作用

最近几年有文献报道异常eIF2α磷酸化和蛋白质合成的抑制是导致AD模型中突触损伤和记忆衰竭的关键机制[4-6]。因此作者研究了重组鸢尾素对原代培养的海马神经元磷酸化eIF2α和活化转录因子4（ATF4）水平的影响。扩展图9a显示加入AβOs后，elF2α的磷酸化和ATF4水平升高，而加入鸢尾素可以阻止这种升高。图d-e显示鸢尾素可以阻止AβOs导致的海马神经元中蛋白表达的下降。

鸢尾素还可以防止由AβOs暴露造成的树突棘损失（图f），这可能是通过减少AβOs和神经元的结合（图h），以及降低可溶性Aβ42的水平（图l）来实现。

除此以外，已有以往文献证实cAMP-PKA-CREB这条在记忆中形成中起着重要作用通路在AD模型中受损[7-9]。作者在人类皮质切片中加入鸢尾素后发现（图a-c），鸢尾素可刺激这条通路活化。另外，图d-e中作者还发现重组鸢尾素可增加小鼠海马切片中的cAMP和磷酸化CREB的含量。

以上这些结果为研究鸢尾素在AD实验模型中发挥神经保护作用的机制提供了初步线索。

FNDC5/irisin介导运动对AD模型突触可塑性和记忆的保护作用

作者首先验证了运动能保护小鼠免受AβOs诱导的记忆损害和脑内鸢尾素的水平下降。图a-c显示，对于连续五周，每周游泳5天的小鼠，就算被注射了AβOs，也并未出现记忆损伤。在图C中CFC实验中结果也同样。d和e显示，作者还发现，这种锻炼方案抵消了AβOs诱导的小鼠海马FNDC5/鸢尾素mRNA和蛋白质的减少。

接下来，作者证实鸢尾素在运动和AD中起介导作用。作者敲低两组APP/PS1ΔE9小鼠脑内FNDC5的表达，随后让小鼠分别接受如上游泳或不运动方案。图a-b显示，在没有敲低FNDC5表达的两组中，运动的AD小鼠（粉色）的LTP结果比不运动的AD小鼠（红色）要好。但是在敲低FNDC5表达的两组小鼠中，运动与否对他们的LTP结果没有影响，即在脑内FNDC5/鸢尾素的表达被阻断后，运动对突触可塑性的积极作用不能发挥。

以上结果说明，FNDC5/鸢尾素介导了运动对AD小鼠突触可塑性的积极作用，但是鸢尾素是运动诱导、主要由骨骼肌产生的肌细胞分子，那么外周血中的鸢尾素能否在大脑中发挥作用呢？

作者将AdFNDC5载体注射到小鼠尾静脉使得外周鸢尾素过表达，图c显示外周注射AdFNDC5同样也可以挽救AβOs小鼠的NOR记忆损害。图d显示有没有输注AβOs对血浆中FNDC5/irisin水平没有影响。图e中，AβOs小鼠的海马FNDC5/Irisin水平降低，但尾静脉注射AdFNDC5可使海马FNDC5/Irisin水平升高（蓝色），并（粉色）逆转了AβOs引发的下降。这些结果表明，外周FNDC5/irisin既可以到达大脑，也可以引起大脑中FNDC5/irisin的增加。外周补充FNDC5/鸢尾素足以提供运动对记忆的好处。为了结论的严谨性，作者设计了第二种方法证明外周鸢尾素对AD模型的记忆损伤有保护作用。也就是在外周中用抗体中和FNDC5。图6f，g显示，腹腔内注射抗FNDC5抗体阻断了运动对AβOs诱导的突触可塑性和记忆损伤的保护作用。图h显示，对于给予了抗体的小鼠来说，即使运动了也不能挽救AβOs引起的海马中FNDC5/鸢尾素的下降。然后，作者在APP/PS1ΔE9小鼠中重复了上述实验。得到了相似的结果（图i）。

综上所述，本研究证实了运动诱导的外周FNDC5/鸢尾素可以到达脑内，介导运动对突触可塑性和记忆的积极影响。外周给药鸢尾素的有效性，使其有可能成为一种能够对抗阿尔兹海默症的突触功能衰竭和记忆损害的新型药物。

参考文献：

[1]LOURENCOM,FROZZAR,DEFREITASG,etal.Exercise-linkedFNDC5/irisinrescuessynapticplasticityandmemorydefectsinAlzheimersmodels[J].Naturemedicine,,25(1):-75.

[2]BOSTROMP,WUJ,JEDRYCHOWSKIMP,etal.APGC1-alpha-dependentmyokinethatdrivesbrown-fat-likedevelopmentofwhitefatandthermogenesis[J].Nature,,():-8.

[3]WRANNCD,WHITEJP,SALOGIANNNISJ,etal.ExerciseinduceshippocampalBDNFthroughaPGC-1alpha/FNDC5pathway[J].CellMetab,,18(5):-59.

[4]LOURENCOMV,CLARKEJR,FROZZARL,etal.TNF-αmediatesPKR-dependentmemoryimpairmentandbrainIRS-1inhibitioninducedbyAlzheimersβ-amyloidoligomersinmiceandmonkeys[J].CellMetab,,18(6):-43.

[5]MAT,TRINHMA,WEXLERAJ,etal.SuppressionofeIF2αkinasesalleviatesAlzheimersdisease-relatedplasticityandmemorydeficits[J].NatNeurosci,,16(9):-.

[6]YANGW,ZHOUX,ZIMMERMANNHR,etal.RepressionoftheeIF2αkinasePERKalleviatesmGluR-LTDimpairmentsinamousemodelofAlzheimersdisease[J].NeurobiolAging,,5(41):19-24.

[7]VITOLOOV,SANTANGELOA,COSTANZOV,etal.Amyloidbeta-peptideinhibitionofthePKA/CREBpathwayandlong-termpotentiation:reversibilitybydrugsthatenhancecAMPsignaling[J].ProcNatlAcadSciUSA,,99(20):-21.

[8]GONGB,VITOLOOV,TRINCHESEF,etal.PersistentimprovementinsynapticandcognitivefunctionsinanAlzheimermousemodelafterrolipramtreatment[J].JClinInvest,,(11):-34.

[9]SCHAEFERN,ROTERMUNDC,BLUMRICHEM,etal.Themalleablebrain:plasticityofneuralcircuitsandbehavior-areviewfromstudentstostudents[J].JNeurochem,,(6):-.

撰稿王舒扬

编辑钟绍平

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